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        【糖族】甘露糖 Mannose & 甘露醇 Mannitol

        羅輔醫藥 2023-12-15
        瀏覽次數: 6342
        來源: 制劑輔料網

        冷凍干燥簡稱凍干是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體然后在低溫低壓條件下從凍結狀態不經過液 態而直接升華除去水分的一種干燥方法由于整個操作過程都處于低溫狀態故這種方法尤其適用于熱敏性蛋白質藥物制劑的制備。而凍干后的蛋白質藥物呈疏松狀餅塊樣,不僅有利于保存而且有利于蛋白質藥物重溶后的復性。顯然,凍干技術為理化性質不穩定的蛋白質藥物制劑提供了一種有效的制備方法然而凍干過程是一個復雜的相變過程,在凍結、凍融、干燥和儲存過程中存在著多種誘導藥品中蛋白質變性的因素,故常需使用一些保護劑來穩定處方中的蛋白質。

        糖類,凍干品中最常用的賦形劑,其結構中的羥基,可以取代蛋白質和水之間的的氫鍵來提供穩定的效果,是蛋白質的非特異性穩定劑,在凍干的各個階段(如冷凍、凍融及升華干燥等)均能對蛋白質藥物起到一定的保護作用。糖的保護作用與其及蛋白質的種類有關,而雙糖是研究最多也公認最有效的保護劑,其中蔗糖是由一分子葡萄糖及一分子果糖所構成的雙糖,化學性質穩定,多呈無定型結構,對阻止蛋白質二級結構改變、凍干處理過程中及貯藏期內蛋白質的伸展和聚集起顯著作用。與蔗糖相比,海藻糖具有更高的玻璃化溫度、更低的引濕性、更不具有還原性,這些優點均預示著海藻糖可能具有更廣闊的應用前景。

        醇類,像甘露醇一般用作填充劑,其在慢速凍結時會結晶,從而為活性組分提供支撐結構,且不與活性組分發生反應。

        【糖族】甘露糖 Mannose & 甘露醇 Mannitol


        D-Mannose

        ( 甘露糖 )

        甘露糖,是一種單糖,溶于水,微溶于乙醇。無色或白色結晶粉末。在人體代謝過程中,尤其在特定蛋白的糖基化過程中起到重要作用。甘露糖很難被人體所吸收,攝入人體之后很快就會被人體排出體外,主要是經過腎臟代謝,代謝整體周期大概在八個小時左右。攝入甘露糖并不會引起血糖升高,所以對于一些糖尿病患者來說是可以食用的一種糖。

        在自然界中,甘露糖以游離狀態存在于一些水果中,比如蔓越莓,蘋果、橘子等。在人體中,甘露糖則分布在各個組織和血液中,包括皮膚、臟器和神經中。在這些組織中,甘露糖會參與糖蛋白的合成,調節自身免疫系統功能。以往有臨床研究表明,甘露糖能夠治療和預防尿路感染,所以國外有一些以甘露糖為主要成分的保健品被用來維護泌尿系統健康。

        【糖族】甘露糖 Mannose & 甘露醇 Mannitol


        *單克隆抗體結構

        單克隆抗體是蛋白類大分子,具有復雜的結構特征,主要由Fab和Fc兩大功能區組成,在Fab和Fc段特定的位點存在糖基化修飾。糖基化修飾在維持抗體分子的空間構象、穩定抗體的結構、維持抗體的生物學功能等方面發揮著重要的作用,進而對藥物半衰期、有效性和安全性產生影響,故糖基化通常是抗體類藥物的CQA(Critical Quality Attributes)之一,各國藥品監管機構均要求對抗體類藥物的糖基化程度進行嚴格的控制。

        單抗Fc段通常有2個保守的N-糖基化位點(Asn 297,如圖所示),N-糖修飾通常在內質網和高爾基體內加工完成,起初由2個N-乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine,GlcNAc)、九個甘露糖(Mannose,Man)以及三個葡萄糖(Glucose,Glc)分子通過焦磷酸鍵與多萜醇結合成糖鏈分子,運送至Asn并與之相互連接,而后通過一些列酶切作用切除3個葡萄糖和6個甘露糖,形成糖鏈核心結構,隨后在相關糖基轉移酶的作用下逐步連上巖藻糖、半乳糖、唾液酸等其他單糖,在糖鏈形成的過程中,由于甘露糖酶切不完全而形成的5~9個高甘露寡糖(Man9-Man5)被稱為高甘露糖糖型。

        提升的高甘露糖型含量將會提高抗體藥效(主要增強ADCC效應),但會降低藥物半衰期(加快體內清除速率)并且具有較強的免疫原性。在新抗體藥物研發的早期,一般將甘露糖型Man5的含量控制在10%以下認為是可接受的范圍(通常為5%),高甘露糖的形成受到細胞株、培養參數等多因素的影響,本文旨在總結單抗藥物高甘露糖修飾的五種調控方法,為控制高甘露糖修飾含量提供參考。

        【糖族】甘露糖 Mannose & 甘露醇 Mannitol

        *生物制品凍干制劑常用藥用輔料選用



        D-Mannitol

        ( 甘露醇 )

        甘露醇是一種糖醇,通常由糖(甘露糖)還原而來,是山梨糖醇的同分異構體,易溶于水,為白色結晶性粉末,有類似蔗糖的甜味。甘露醇不僅可作為優良的骨架劑使用,而且在一些處方中它能夠兼作蛋白質的凍干保護劑。甘露醇對蛋白質的保護作用與其濃度、形態結構有關,而其濃度與結晶形態有時呈一定的關聯性。通常認為無定型甘露醇具有使蛋白質穩定的作用而結晶態的甘露醇則失去保護功能;1%或更低濃度的甘露醇通過無定型結構的形成而阻止蛋白質藥物的聚集,但是高濃度的甘露醇則易于形成結晶態而促進蛋白質藥物的聚集。

        對于大多數蛋白,重懸后在4℃僅能短期保存(約1周)。如想長期保存,建議先配制成稀釋液(其中必須含有載體蛋白,如0.1% BSA,5%HSA,或10% FBS),然后分裝凍存于-20℃或-80℃。一定要避免反復凍融,因每次凍融均會引起蛋白的部分失活。

        通常加8%(質量比體積)的海藻糖和甘露醇作為凍干保護劑。海藻糖可明顯阻止蛋白質二級結構改變以及凍干過程中蛋白質的伸展和聚集;甘露醇也是一種普遍應用的凍干保護劑和填充劑,可以降低某些蛋白的凍干后聚集情況。

        填充劑能為凍干餅提供適當的結構,有助于凍干餅塊的適當形態,形成孔結構,孔隙率是冷凍水升華的先決條件,較大的孔隙可以更快地升華,因此可以減少初級干燥時間。添加填充劑可實現更短的初級干燥(產品溫度Tp?Tg'或Tc)時間,可作為優化生物制藥凍干過程的方法。

        通常穩定劑與填充劑的比例應至少為1:2,以提供必要的填充劑結晶。形成的晶格為處于無定形狀態的成分提供機械支撐。在 Tg'上方,制劑體系形成的無定形狀態剛性不夠,無法支撐其自身重量,并且會坍縮到晶體網絡上。由于機械支撐,盡管干燥溫度高于Tg'(甚至高于Tc),但仍可以防止塌陷發生。在蛋白質濃度<50 mg/mL的處方中,添加填充劑尤為重要,因為在蛋白質濃度較高的配方中體系的Tg′會增加。但如果填充劑在凍干過程中保持無定形狀態,由于儲存過程中潛在的結晶,可能會影響蛋白質穩定性,因此,通常加入退火步驟可促進填充劑的結晶。

        【糖族】甘露糖 Mannose & 甘露醇 Mannitol

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